Описание
Известно, что не у всех больных сахарным диабетом с помощью инсулина удается полностью нормализовать все звенья метаболизма и иммунитета, то есть приблизить их к уровню здорового человека и, следовательно, уберечь больного от неизбежных сердечно-сосудистых и других осложнений. Это объясняется тем, что в поддержании обмена веществ и иммунитета в организме, кроме инсулина, принимает участие и ряд других гормонов и гормоноподобных соединений. Так, в последнее время стало известно, в панкреатических островках Лангерганса, а также в L- и K-клетках кишечника вырабатываются другие жизненно важные биологически активные соединения, контролирующие уровень глюкозы, липидов и других веществ в крови. Было доказано, что у больных с сахарным диабетом, особенно 2-го типа, стало возникновение и развитие принципиально нового направления в диабетологии-инкретинотерапии, то есть создание и использование в клинической практике препаратов, воссоздающих эффект глюканоподобного пептида-1.
Хорошо известно, что глюкагон, наряду с инсулином, является жизненно важным гормоном, который участвует в регуляции многих физиологических процессов в организме, и прежде всего в поддерживании углеводного и жирового обменов. Глюкагон продуцируется альфа-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Вместе с рядом других биологически значимых пептидов глюкагон образуется из более крупного пептида- преглюкагона, расположенным у человека во 2-й хромосоме. В панкреатических альфа-клетках и L-клетках тонкого кишечника проглюкагон расщепляется прогормонконвертазой-1/3 на глюкагон и ряд других пептидов.
Глюкагон – одноцепочечный полипептид, состоящий из 29 аминокислот. Его молекулярная масса равна 3,4 кДа.
У здорового человека средняя концентрация иммунореактивного глюкагона в плазме составляет 75 пг/мл. На долю собственно панкреатического глюкагона приходится более 30-40% этого количества.
Секрецию глюкагона ингибирует глюкоза. В отличие от инсулина, который способствует запасанию энергий в разных тканях, глюкагон обеспечивает ткани энергией между приемами пищи. От соотношения инсулин/глюкагон зависит активность ключевых ферментов обмена веществ, особенно формирование и расходование запасов питательных веществ.
Главным органом-мишенью глюкагона является печень. Сигналы из печени реализуются через глюкагоновые рецепторы, сопряженные с G-белками. Наибольшее их количество расположено на поверхности гепатоцитов (клеток печени). Связывание с этими рецепторами активирует аденилатциклазу и продукцию циклического аденозинмонофосфатазу, что, в свою очередь, стимулирует распад гликогена, образование глюкозы из аминокислот – предшественников (глюконеогенез) и кетоновых тел из жирных кислот (кетогенез). В результате этого продукция печенью источников энергии (глюкозы и кетоновых тел) возрастает. Гиперглюкагонемия натощак является ранним патогенетическим нарушением у больных сахарным диабетом 2-го типа. Недавно было показано, что у молодых пациентов с ожирением, инсулинорезистентностью и нарушением толерантности к глюкозе имеется выраженная гиперглюкагонемия натощак. Эти данные свидетельствуют о раннем дефекте регуляции альфа- и бета-клеток поджелудочной железы, который предшествует нарушению метаболизма глюкозы, и, возможно, в будущем будут разработаны препараты, препятствующие развитию этого дефицита.
Особое внимание диабетологов сейчас приковано к родственным глюкагону пептидам-инкретинам, получившим свое название от латинского increscere, что означает «повышать» и отображает их мощный инсулинотропный эффект. В состав пептидного пула комплекса №45, помимо прочих входят пептид глицетин и два глюканоподобных пептида – глюкагоноподобный пептид-1 и глюкагоноподобный пептид-2. Последний принадлежит к ключевым регуляторам роста клеток тонкого кишечника, участвуя в метаболизме питательных веществ.
Глюканоподобный пептид-1 является важным инкретиновым пептидом и обладает широким физиологическим действием. Он в организме секретируется L-клетками в ответ на прием пищи и связывается со своими рецепторами, сходными с рецепторами глюкагона. В крови глюкагонопептидный пептид-1 быстро инактивируется вездесущей, находящейся почти во всех тканях дипептидилпептидазой-4. Поэтому в состав комплекса №45 входят ингибиторы дипептидилпептидазы-4.
Согласно современным представлениям, патофизиологические механизмы лечебного действия аналогов глюкагоноподобного пептида-1 при сахарном диабете 2-го типа прежде всего обусловлены их благоприятным действием на дисфункцию бета-клетки, роль которой в патогенезе сахарного диабета 2-го типа до недавнего времени недооценивалась.
Главной мишенью глюкагоноподобного пептида-1 являются панкреатические островки, где он глюкозозависимо стимулирует продукцию и секрецию инсулина и соматотропина и ингибирует секрецию глюкагона. Кроме того, глюканоподобный пептид-1 препятствует деструкции бета-клеток и стимулирует их пролиферацию, увеличивая массу бета-клетки. К другим органам-мишеням глюканоподобного пептида-1 относятся желудок (глюканоподобный пептид-1 тормозит его опорожнение и ингибирует секрецию соляной кислоты), головной мозг (глюкагоноподобный пептид-1 угнетает аппетит, приводя к снижению массы тела).
Глюкагоноподобный пептид-1 и его аналоги полипотентны и многосистемны, так как рецепторы к ним имеются практически во всех тканях. Кроме благоприятного воздействия на дисфункцию островков Лангерганса, они обладают и внепанкреатическим действием. Так их мишенью является и центральная нервная система. За счет экспрессии глюкагоноподобного пептида-1 в стволе мозга и гипоталамусе они участвуют в регуляции аппетита и потребления пищи, способствуют похудению. Благоприятный эффект они оказывают и на сердечно-сосудистую систему. Показано, что такое действие обусловлено не только нормализацией уровня глюкозы в крови и уменьшением массы жировой ткани, но и другими механизмами, независящими от гипергликемии. Они снижают кровяное давление, уменьшают гипоксию, улучшают функцию миокарда.
При приеме пищи одновременно с глюкагоноподобным пептидом-1 секретируется и глюкагоноподобный пептид-2. Глюкагоноподобный пептид-2 взаимодействует с рецепторами, которые также очень похожи на рецепторы глюкагона, и также инактивируется дипептидилпептидазой-4. Главной мишенью глюкагоноподобного пептида-2 является кишечник, где он стимулирует рост слизистой и всасывание питательных веществ, одновременно угнетая перистальтику.
Пептиды комплекса №45 обладают высоким терапевтическим эффектом при сахарном диабете 2-го типа, их действие основано на инкретиновом эффекте.
В состав пептидного пула комплекса №45 входят три группы пептидов:
- Различные аналоги человеческого глюкагоноподобного пептида-1;
- Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1;
- Ингибиторы фермента дипептидилпептидазы-4.
Среди всех пептидов глюкагоноподобного пептида-1 наиболее активным действием обладают аналоги человеческого глюкагоноподобного пептида-1.
Уже первоначальные испытания, проведенные по всем правилам доказательной медицины, показали, что пептиды комплекса №45, хотя и имеют различия в химическом строении, фармакодинамике, степени активности и продолжительности действия, безопасны и хорошо переносятся. Они обладают выраженным гипогликемическим действием (снижают уровень гликированного гемоглобина). Кроме того, в отличие от инсулинов и других сахароснижающих средств, они на вызывают гипогликемии, снижают массу тела, обладают кардиопротективным действием.
В исследованиях было показано, что пептидный пул комплекса №45 приводит к значительному снижению уровня гликированного гемоглобина, нормализуя уровень глюкозы в крови, снижает избыточную массу тела пациента, а также препятствует развитию гипогликемии, нередко наблюдаемой при терапии производными сульфонилмочевины и инсулином. Сообщается, что пептидный пул комплекса №45 улучшает липидный обмен, снижает артериальное давление и обладает кардиопротективными свойствами.
В 6-месячном рандомизированном двойном слепом исследовании добавление пептидов, входящих в состав комплекса №45 к предшествующей терапии пероральными сахароснижающими препаратами обеспечило большее снижение уровня гликированного гемоглобина по сравнению с инсулином при равном уровне гликемии натощак. Применение пептидов комплекса №45 привело к снижению массы тела.
В отличие от пептидов-аналогов человеческого глюкагоноподобного пептида-1, строение молекулы пептидов – агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (также входящих в состав пептидного пула комплекса №45) или инкретиномиметиков значительно отличался от естественного пептида (схожесть не более 53%). Благодаря такой модификации агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 не подвергаются нейтрализующему действию фермента дипептидилпептидазы-4. Как и пептидные аналоги человеческого глюкагоноподобного пептида-1, эти пептиды обладают выраженным действием (снижают уровень гликированного гемоглобина, улучшают гликемический контроль и уменьшают массу тела). Снижение постпрандиальной гликемии под влиянием агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 обусловлено, в первую очередь, замедлением эвакуации пищи из желудка, что обусловливает замедление поступления глюкозы в двенадцатиперстную кишку и, соответственно, в кровоток.
Многоцентровое 25-летнее сравнительное исследование пептидов-агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида показало, что эти пептиды одновременно со снижением уровня гликированного гемоглобина и массы тела способствует нормализации показателей сердечно-сосудистого риска (артериальное давление, липопротеины низкой плотности, триглицериды и С-реактивный белок). Для более продолжительного действия собственного глюкагоноподобного пептида-1 у больных сахарным диабетом 2-го типа в состав пептидного пула комплекса №45 входят пептиды – ингибиторы фермента дипептидилпептидазы-4. Как уже упоминалось, время полужизни эндогенного глюкагоноподобного пептида-1 в крови человека очень ограниченное ввиду его разрушения ферментом дипептидилпептидазы. Поэтому использование пептидов-блокаторов дипептидилиептидазы-4 открыло дополнительную возможность в терапии сахарного диабета 2-го типа. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 препятствуют разрушению глюкагоноподобного пептида-1, вызывая повышение его уровня, который не превышает пределы физиологических колебаний.
Исследования показали безопасность и толерантность препаратов, вызывающих длительную циркуляцию собственного природного глюкагоноподобного пептида-1 в крови, что обеспечивает стимуляцию секреции инсулина бета-клетками. Было установлено, что при применении блокаторов дипептидилпептидазы-4 происходит достоверное снижение уровня гликированного гемоглобина и глюкозы в крови с низким риском гипогликемии, но нейтральным влиянием на аппетит и массу тела.
Отличие аналогов глюкагоноподобного пептида-1 и агонистов глюкагоноподобного пептида-1Р от ингибиторов фермента дипептидилпептидазы-4. Обусловлены тем, что первые создают фармакологический уровень глюкагоноподобного пептида-1 в организме, в то время как ингибиторы фермента дипептидилпептидазы-4 препятствуют разрушению эндогенного глюкагоноподобного пептида-1.
Как видно из вышеизложенного, почти во всех цитируемых работах, посвященных исследованию действия препаратов группы инкретинов (аналогов глюкагоноподобного пептида-1 и агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1Р), у больных сахарным диабетом 2-го типа отмечается значительное снижение или, по крайней мере, нейтральное влияние на массу тела (ингибиторы фермента дипептидилпептидазы-4), а, как известно, около 80% больных сахарным диабетом 2-го типа страдают от ожирения.
Вопрос об ассоциации глюкагоноподобного пептида-1 и ожирения имеет очень важное практическое и теоретическое значение. Согласно современным представлениям, ожирение рассматривается как один из видов системного хронического низкоградиентного воспаления, играющего кардинальную роль в патогенезе сахарного диабета 2-го типа и отягощающего его течение. В связи с этим, естественно, возникает вопрос: не обусловлен ли хотя бы частично механизм лечебного действия аналогов глюкагоноподобного пептида-1, агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1Р и ингибиторов фермента дипептидилпептидазы-4 их воздействием на воспалительный процесс, протекающий в жировой ткани? В пользу такого предположения говорят работы, в которых сообщается, что при их применении происходят активация дифференциации адипоцитов (жировых клеток) и повышение уровня антивоспалительных антиподиабетических цитокинов (ИЛ-1Рar и адипонектина) при снижении уровня воспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-альфа и др.). В связи с этим интересно отметить, что механизм лечебного действия таких сахароснижающих препаратов, как метформин и пиоглитазон, при сахарном диабете 2-го типа сейчас также объясняется их противовоспалительным свойством, так как приводит к снижению уровня провоспалительных цитокинов, повышению антивоспалительных цитокинов, основных маркеров низкоградиентного воспаления, лежащего в основе как ожирения, так и сахарного диабета 2-го типа.
Положительным эффектом терапии аналогами глюкагоноподобного пептида-1 является также то, что они значительно снижает риск развития сердечно-сосудистых осложнений, которые, как известно, приводят к смертельному исходу у 80% больных сахарным диабетом 2-го типа.
Пептидный пул комплекса №45 в терапии сахарного диабета 2-го типа используют как самостоятельно, так и как адьюванты (совместно) при инсулинотерапии или при применении других пероральных сахароснижающих средств – метформина, сульфонилмочевины и глитазонов, особенно при их недостаточной эффективности.
Так как в эксперименте было убедительно показано, что аналоги глюкагоноподобного пептида-1 оказывают положительное действие на панкреатические бета-клетки, увеличивая их массу путем повышения пролиферации и усиливают секрецию инсулина, это позволило предположить их эффективность в лечении сахарного диабета 1-го типа. При исследовании пептидного пула комплекса №45 у больных сахарным диабетом 1-го типа с резидуальной функцией бета-клетки было обнаружено, что его использование позволяет значительно уменьшить дозу вводимого инсулина. При этом наблюдается снижение уровня гликированного гемоглобина и улучшается контроль гликемии. В дальнейшем было показано, что применение пептидного пула комплекса №45 эффективно как у больных с резидуальной функцией бета-клетки, так и у пациентов с полным ее отсутствием. Такое действие препарата обусловлено как восстановлением функций бета-клетки, так и подавлением секреции глюкагона и снижением продукции глюкозы печенью.
Появление принципиально нового класса препаратов – инкретинов открыло новые возможности в лечении сахарного диабета и предупреждении развития его осложнений, в том числе случаев, устойчивых к действию инсулинотерапии и других сахароснижающих средств. Достоверно показано, что они безопасны и толерантны, приводят к снижению содержания глюкозы и гликированного гемоглобина в крови, улучшают гликемический контроль, не способствуют развитию гипогликемии и снижают или оказывают нейтральное воздействие на избыточный вес пациентов, являющегося одним из важнейших осложнений сахарного диабета 2-го типа.
Основное действие пептидного пула комплекса №45:
— увеличение массы бета-клеток и пролиферация, уменьшение апоптоза;
— глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина;
— снижение продукции глюкозы печенью;
— снижение гликемии натощак;
— снижение постпрандиальной гликемии;
— замедление эвакуации пищи из желудка;
— снижение аппетита и количества потребляемой пищи;
— снижение массы тела.
Форма выпуска: 30 капсул по 350 мг.
Способ применения: по 1 капсуле 1 раз в день во время еды, запивая водой. Курс – 30 дней. При необходимости курс можно повторить.
Ограничения: индивидуальная непереносимость компонентов, беременность, кормление грудью.
Отзывы
Отзывов пока нет.