Описание
При разработке протоколов применения необходимо учитывать пролонгированный ответ иммунной системы на введение иммуномодулятора. При острой инфекции достаточно короткого курса применения иммуномодулятора, а при хроническом течении заболевания рекомендуется более длительные курсы, чтобы подтолкнуть иммунную систему к более интенсивному реагированию, перевести и держать ее в новом устойчивом состоянии, характеризующемся повышенной иммунной защитой организма.
Форсодин применяют при разных патологиях.
Форсодин при заболеваниях респираторного тракта. Подход к инфекциям сейчас затруднён из-за широкого спектра возможных возбудителей и отсутствия для многих из них средств этиотропного воздействия. Респираторный путь – входные ворота для многих патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, и множество случаев протекает с клиническими признаками иммунной недостаточности, влекущей невозможность полной санации и обусловливающей тяжесть клинических симптомов, развитие постинфекционных осложнений и ухудшение прогноза.
Форсодин хорошо зарекомендовал себя при заболеваниях респираторного тракта любой этиологии.
Применение Форсодина при аутоиммунных заболеваниях. При аутоиммунных заболеваниях широко применяются иммунотропные средства из группы иммунодепрессантов, направленных на подавление аутоиммунного воспаления. Это метотрексат, азатиоприн, селлсепт, сертикан.
Такое воздействие нельзя считать этиотропным, так как оно направлено на симптоматику, а не на причину заболевания.
В основе этиологии и патогенеза многих аутоиммунных заболеваний лежит дисбаланс Th1/Th2-клеток. При рассеянном склерозе, ревматоидном артрите, аутоиммунных тиреоидитах наблюдается повышенная активность Th1-клеток. Напротив, при системной красной волчанке, аутоиммунных васкулитах, некоторых видах анемий патологически повышена активность Th2-клеток.
Теоретически иммуномодулирующий подход при аутоиммунных заболеваниях должен включать средства, корригирующие аномальную активность Th1 и Th2-клеток. Но пока нет препаратов, способных целенаправленно изменять баланс Th1/Th2-клеток в нужном направлении. Поэтому основание для назначения комплекса Форсодин при аутоиммунных процессах, как и при аллергии – инфекции, осложняющие течение основного заболевания.
Форсодин при иммунодефицитных состояниях. Повышенный риск инфекции – основная проблема иммунодефицитов. Если со вторичными вариантами, вызванными заболеваниями и инфекциями все более или менее ясно, то как быть с первичными иммунодефицитами, в основе которых лежит генетический дефект?
Естественно, что с помощью Форсодина исправить генетический дефект невозможно, но можно хотя бы частично скомпенсировать проблемы.
При применении Форсодина наблюдается существенное улучшение клинического состояния и показателей иммунного статуса, активируется фагоцитоз. Хорошо продуманное применение Форсодина у больных с первичными иммунодефицитами может дать хороший клинический результат.
Главная сфера применения Форсодина – вторичные иммунодефициты, характеризующиеся частыми рецидивирующими, трудно поддающимися коррекции инфекционно-воспалительными заболеваниями.
При хроническом инфекционном воспалении больному можно назначать Форсодин даже в том случае, если иммунодиагностическое исследование не выявит существенных отклонений в иммунном статусе.
Как правило, в зависимости от вида возбудителя, больному назначают антибиотики, противогрибковые, противовирусные или другие химиотерапевтические средства.
В комплексе с ними необходимо применять и иммуномодулирующий подход. Причем прием антибиотиков или противовирусных лекарств должен осуществляться вместе с иммуномодуляторами.
В рамках комплексного подхода антибиотики или другие химиотерапевтические средства подавляют активность микроба, а компоненты комплекса Форсодин одновременно повышают функциональную активность клеток иммунитета, помогая достичь эффективной элиминации возбудителей из организма.
Применение Форсодина против инфекций. Отдельно нужно рассмотреть необходимость применения иммуномодуляторов при острых вирусных и бактериальных инфекциях. Применение Форсодина при острых инфекциях оправдано у иммунокомпрометированных людей, например, часто и длительно болеющих. Форсодин в этих случаях применяется с целью предупреждения развития постинфекционных осложнений.
Форсодин купирует симптомы острых и хронических инфекционно-воспалительных заболеваний, увеличивает частоту эрадикаций возбудителей, уменьшает риск осложнений.
Основные принципы применения иммуномодуляторов для борьбы с инфекциями:
— иммуномодуляторы назначают в комплексе одновременно с антибиотиками, противогрибковыми, противопротозойными или противовирусными средствами;
— целесообразно раннее назначение иммуномодуляторов – с первого дня применения цитостатического этиотропного компонента;
— иммуномодуляторы можно назначать больным с выявленными или скрытыми нарушениями иммунного статуса.
Основанием для применения комплекса Форсодин служит клиническая картина:
— желательно применять иммуномодуляторы на фоне иммунологического мониторинга: этот мониторинг следует проводить независимо от выявления исходных изменений в иммунном статусе;
— Форсодин можно применять в качестве предупреждающего средства во время эпидемий вирусных инфекций против вирусных, бактериальных, протозойных, глистных и грибковых инфекций, а также для предупреждения онкозаболеваний;
— Форсодин можно применять в виде моноподхода при проведении иммунореабилитационных мероприятий, в частности при неполном выздоровлении после перенесенной острой инфекции.
Форсодин при онкозаболеваниях. Особая разновидность вторичного иммунодефицита – онкозаболевания. Злокачественные опухоли, с одной стороны, используют иммунную систему для поддержания собственного роста, а с другой – блокируют те компоненты иммунной защиты, способные привести к отторжению опухоли.
При онкологических заболеваниях значительно увеличиваются численность и активность клеток с иммуносупрессивной активностью: миелоидных супрессорных клеток и регуляторных Т-клеток. Эти популяции клеток иммунной системы препятствуют развитию эффективного иммунного ответа против опухоли. Поэтому основная задача иммуномодулирующего подхода при онкологии — перевод иммунной системы из состояния, способствующего росту злокачественной опухоли, в состояние, способствующее ее отторжению.
Давно известно, что при одних вариантах онкологических опухолей иммуномодулирующий подход более эффективен, чем при остальных. Это меланома, рак почки, миеломная болезнь, неходжинская лимфома и так далее.
В амбулаторной практике у онкобольных применяется не только иммуномодулирующий подход, но и иммунореабилитация. Это особенно важно для пациентов, чей иммунитет снижен из-за химио- или лучевого воздействия. Комплекс Форсодин повышает качество жизни таких больных благодаря иммуностимулирующим, антиоксидантным и детоксицирующим свойствам компонентов. Хорошие результаты были получены у больных с раком легкого, желудка и пищевода, колоректальным раком, опухолями почки и мочевого пузыря. В послеоперационном периоде это способствовало уменьшению частоты гнойных воспалений, ускорению реабилитации и улучшению качества жизни.
Иммуномодулирующий подход в комплексном подходе к рецидивирующим урогенитальным бактериальным инфекциям. Несмотря на снижение заболеваемости инфекциями, передающимися половым путем, повышается частота вялотекущих, рецидивирующих урогенитальных инфекций и связанных заболеваний – заболеваний хронического пиелонефрита, цистита, воспалений малого таза.
В этимологической структуре урогенитальных инфекций основную роль играют облигатные патогены – Chlamydia trachomatis и Mycoplasma genitalium, условно патогенная флора – Mycoplasma spp., Ureaplasma spp., Escherichia coli, Staphylococcus spp.. Причина рецидивов обычно кроется в развитии антибиотикорезистентности у микроорганизмов и функциональных нарушениях иммунной системы макроорганизма.
Снижение факторов местной противоинфекционной защиты, изменение реактивности организма, регистрируемые при заболеваниях, передающихся половым путем, ведут к длительной персистенции (существованию) инфекционных агентов, хронизации и рецидивам воспалений в мочеполовых путях. Это обосновывает необходимость применения при таких заболеваниях иммунотропного подхода, восстанавливающего адекватное функционирование иммунной системы.
Таким образом, совершенствование способов подхода к рецидивирующим урогенитальным инфекциям, позволяющих повысить эффективность мероприятий, может заключаться в применении иммунотропного подхода. Проведено множество исследований различных иммуномодуляторов с целью разработки тактических подходов, основанных на клинико-иммунологических показателях, позволяющих выбрать оптимальный способ ведения пациентов.
Среди новых методов, позволяющих существенно повысить эффективность борьбы с рецидивирующими формами урогенитальных инфекций и ассоциированными патологиями, – применение иммуномодулирующего комплекса Форсодин. Он инициирует цепь внутриклеточных реакций, активирующих нейтрофилы, макрофаги и лимфоциты. В ответ на такое внешнее воздействие макрофаги и нейтрофилы более активно захватывают и процессируют чужеродные антигены, интенсивно удаляют из кровотока иммунные комплексы, усиленно продуцируют цитокины и интерфероны, эффективнее элиминируют возбудителей.
Все эти клеточные события приводят к значительной активации иммунитета, повышают эффективность его реагирования на чужеродные антигены, усиливают продукцию специфических антител и клеточные иммунные реакции, повышая способность антиген-неспецифических Т-киллеров уничтожать клетки, зараженные внутриклеточными возбудителями: вирусами, микоплазмами и так далее.
Иммуномодулирующий комплекс Форсодин обладает способностью значительно повышать интенсивность антителообразования в ответ на чужеродные антигены различной природы. Кроме того, Форсодин стимулирует реакции антителообразования, независимо от генетически детерминированной способности организма к иммунному ответу на данный антиген, повышает иммунную резистентность организма в отношении различных инфекций, оказывает неспецифическое защитное действие от широкого спектра патогенов, основанное на стимуляции иммунитета макроорганизма.
Форсодин активизирует миграцию подвижных макрофагов тканей, их способность фагоцитировать и переваривать патогенные бактерии, повышает адгезионную активность полиморфноядерных лейкоцитов и их способность вырабатывать активные формы кислорода при контакте с опсонизирующими фрагментами микроорганизмов, повышает эффективность кооперативного взаимодействия Т- и В-лимфоцитов в реакциях антителообразования в ответ на чужеродные антигены.
Как показали исследования, наилучший результат дает применение иммуномодулятора Форсодин одновременно с антибактериальным, противовирусным, антипротозойным и антигрибковым подходом. Это позволяет значительно снизить количество недолеченных случаев инфекций любых органов.
Сейчас медицина переживает новую волну интереса к иммуномодуляторам, вызванную развитием иммунологической науки и производства. Разработаны, детально изучены, выпускаются и предлагаются врачам десятки лекарств, с помощью которых можно усиливать иммунную защиту.
Наука преуспела не только в количестве средств, существенно возросло их качество. Иммуномодулирующие средства, включая Форсодин (последнее поколение), обладают высокой эффективностью, сочетающейся с достаточной безопасностью.
Современная волна интереса к вопросам укрепления иммунитета совпала с реальной возможностью выбора эффективных и безопасных средств, доступных практическому врачу. Это улучшает результаты борьбы с самыми разными болезнями и повышает общие показатели здоровья населения.
Как было сказано ранее, Форсодин представляет собой смесь окисленного декстрана, стимулирующего продукцию гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора в клетках системы мононуклеарных фагоцитов и синтетических пептидов его активного центра.
Форсодин – средство иммунокоррекции, которое используется в качестве индуктора гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора в клетках системы мононуклеарных фагоцитов для эфферентного подхода при патологических состояниях, сопровождающихся снижением клеточного иммунитета.
Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) является гликопротеином и относится к одному из основных медиаторов иммунной системы. Он входит в группу цитокинов, которые продуцируются в живом организме в Т-лимфоцитах, эндотелиальных клетках, фибробластах, клетках системы мононуклеарных фагоцитов. По классификации ВОЗ все макрофаги объединены в систему мононуклеарных фагоцитов, которая после лимфоидной системы является второй крупной популяцией клеток иммунной системы. Система мононуклеарных фагоцитов включает происходящие из единой стволовой клетки костномозговые предшественники. Клетки системы мононуклеарных фагоцитов являются универсальными участниками иммунного ответа, они осуществляют опсонизацию и фагоцитоз антигенов, вырабатывают неспецифические факторы защиты, биологически активные вещества, регулируют агрегационные свойства крови и микроциркуляцию, осуществляют кооперацию иммунного ответа и его завершенность.
ГМ-КСФ стимулирует пролиферацию, дифференцировку и функцию гранулоцитов и моноцитов, макрофагов, которые образуют одну из важных систем защиты организма от бактерий, грибов, паразитов, опухолевых поражений, осуществляют фагоцитоз чужеродных агентов, секретируют иммунные процессы, регулируют продукцию цитокинов. При ряде заболеваний продукция ГМ-КСФ в организме снижена. В связи с этим для иммунокоррекции необходимо использовать индукторы ГМ-КСФ.
В качестве индуктора ГМ-КСФ используется в составе Форсодин окисленный декстран средней молекулярной массы 35-65 кДа.
Также в состав Форсодина входят синтетические пептиды активного центра гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, обладающие всеми его свойствами.
ГМ-КСФ относится к группе ростовых цитокинов (гемопоэтинов), регулирующих пролиферацию и дифференцировку клеток миелоидного ряда. В последнее время накопилось много новых данных, указывающих на наличие у ГМ-КСФ и синтетических пептидов его активного центра ряда неизвестных ранее биологических эффектов, что открывает новые перспективы для их широкого клинического использования.
ГМ-КСФ обладает плейотропными эффектами и является фактором гемопоэза и иммуностимулирующим средством. ГМ-КСФ и его синтетические пептиды участвуют в гемопоэзе и дифференцировке миелоидных клеток и влияют на функциональную активность иммунокомпетентных (лимфоциты,
макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки) и тканевых клеток.
Пептиды ГМ-КСФ используются в гематологии, иммунологии, онкологии, репродуктологии, при борьбе с системными аутоиммунными процессами и заболеваниями инфекционной природы.
Обнаружены иммунобиологические свойства синтетических пептидов активного центра ГМ-КСФ, свидетельствующие о наличии у них иммунотропных и гемопоэтических эффектов, а также антимикробной активности в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий, вирусов и репарационного процесса, не характерные для цельной молекулы ГМ-КСФ. Пептид носит название – пептид ZP2. Он обладает комбинированными иммуностимулирующими, антимикробными и репарационными свойствами. Возможно применение Форсодина с пептидом ZP2 в борьбе с различными заболеваниями и неинфекционной природы в области иммунологии, онкологии, аллергологии, инфектологии и репарационной медицины.
В организме человека функционирует система цитокинов, состоящая из большого количества разнообразных регуляторных (информационных) молекул, которые можно условно объединить в несколько групп медиаторов: интерлейкины (IL), хемокины, интерфероны (IFN), семейство факторов некроза опухолей и факторы роста (гемопоэтических и негемопоэтических клеток). К группе ростовых цитокинов (гемопоэтинов), регулирующих пролиферацию и дифференцировку клеток миелоидного ряда принадлежит достаточно давно открытый и хорошо изученный гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ). Вместе с тем в последнее время накопилось много новых данных, указывающих на наличие у ГМ-КСФ и синтетических пептидов его активного центра ряда неизвестных ранее биологических эффектов, что открывает новые перспективы для их широкого клинического использования.
ГМ-КСФ продуцируют различные клетки макроорганизма, в том числе нейтрофилы, макрофаги, эозинофилы, мультипотентные мезенхимальные стволовые клетки, фибробласты и остеобласты, тучные и дендритные клетки, эндотелиальные клетки и кератиноциты, клетки Панета, хелперные Т-лимфоциты (Th1 и Th2), особая популяция В-лимфоцитов (IRA-В-активаторные В-клетки врожденного иммунитета). Экспрессия данного фактора усиливается под действием медиаторов воспаления (интерлейкины 1, 4, 6 и фактор некроза опухолей-альфа – TNF-альфа), но может быть ингибирована рядом цитокинов (интерлейкины 4 и 10, интерферон-гамма). В опытах авторы показали, что ГМ-КСФ вырабатывается моноцитами и большими зернистыми (гранулярными) лимфоцитами с маркерами CD2+, CD16+ и HLA-DR+, причем его экспрессия наступает в течение 24 часов после стимуляции клеток-предшественников.
С другой стороны, многие клетки макроорганизма несут на своей поверхности рецепторы к ГМ-КСФ, через взаимодействие с которыми реализуются регуляторная функция и биологические эффекты данного фактора.
Столь широкий пул клеток, синтезирующих ГМ-КСФ, а также наличие на многих типах клеток макроорганизма рецепторов к данному цитокину косвенно указывают на поливалентную активность данного гемопоэтина. При этом основными клетками-мишенями для ГМ-КСФ являются мультипотентные клетки-предшественники миелоидного ряда, а также гранулоциты, эозинофилы, моноциты, макрофаги, дендритные клетки, NKT- NK-клетки (натуральные киллеры), в отношении которых указанный фактор выступает в качестве активатора их пролиферации и дифференцировки. Кроме того, к стимуляции ГМ-КСФ восприимчивы лимфоциты и эндотелиальные клетки, несущие на своих мембранах рецептор к ГМ-КСФ (GM-SFR). Следует отметить, что значительная часть биологических эффектов ГМ-КСФ носит локальный характер и связана, в частности, с дифференцировкой гранулоцитов, быстрым увеличением макрофагов в микроглии, трансформацией моноцитов в тканевые макрофаги (альвеолярные макрофаги, клетки Купфера в печени и др.), активацией дендритных клеток (DC), терминальным созреванием Т-лимфоцитов (прежде всего Th1) и др.
Таким образом, ГМ-КСФ фактически совмещает в себе два функциональных вектора, один из которых направлен на пролиферацию эффекторных клеток-мишеней, другой – на их дифференцировку. При этом в передаче сигнальной информации ключевую роль играет рецептор ГМ-КСФ (GM-CSFR), который экспрессируется большим количеством разнообразных, в том числе иммунокомпетентных клеток.
ГМ-КСФ и клетки иммунной системы. Анализируя роль ГМ-КСФ в иммунной системе макроорганизма, следует отметить, что главной физиологической функцией этого цитокина является регуляция пролиферации и дифференцировки клеток-предшественников миелоидного ряда, а также их созревание. Его важное значение для кроветворения подтверждается блокадой развития гемопоэтических клеток-предшественников (in vitro) антителами к белку ГМ-КСФ. Стволовые гемопоэтические клетки, реагируя на ГМ-КСФ, запускают размножение и дифференцировку гранулоцитов/макрофагов.
Будучи включенными в систему цитокиновой регуляции иммунной системы, ГМ-КСФ взаимодействует с нейтрофилами, стимулируя у них выработку молекул адгезии и IgFcR, активируя дополнительные рецепторы на клетках и модулируя их ответ на хемотаксические факторы и фагоцитоз, увеличивая синтез лейкотриена В4, арахидоновой кислоты и выброс супероксиданиона, а также пролонгируя срок жизни фагоцитов. И, что интересно, усиливая у них экспрессию молекул МНС-II, участвующих в ответе Т-лимфоцитов на суперантигены, экспериментально установлено, что в активацию нейтрофилов (и макрофагов) посредством воздействия на них ГМ-КСФ (и TNF альфа) вовлекались NАDPH- оксидазы (в частности, NOX2) и регуляторный белок p47phox, а максимум эффекта регистрировался через 20 минут.
ГМ-КСФ увеличивает функциональную активность (окислительный метаболизм, цитотоксичность, антитело-зависимый фагоцитоз и др.) нейтрофилов, моноцитов и макрофагов. Под действием данного цитокина в этих клетках увеличивается синтез NK-kB и экспрессия Толл-подобных рецепторов (TLR): TLR2 и TLR4 в нейтрофилах и TLR2 в моноцитах. Кроме того, ГМ-КСФ вызывает продукцию IL-12 и TNF-альфа и увеличивает секрецию моноцитами хемотаксических белков МСР-1, являющихся мощными хемоаттрактантами для нейтрофилов и моноцитов.
ГМ-КСФ – один из самых мощных хемотаксических и хемокинетических агентов для человеческих нейтрофилов. Вызванный им хемотаксис не сильно зависит от времени экспозиции и специфически нейтрализуется антителами к нему или его рецептору. ГМ-КСФ и его пептиды активного центра быстро вызывают полимеризацию F-актина и образование местных контактных колец в нейтрофилах, предшествующих клеточной миграции – хемокинезу. Рядом авторов показано, что пептиды активного центра ГМ-КСФ могут активировать нейтрофилы, вызывая деполимеризацию актина через активацию внеклеточной сигнал-регулируемой киназы (ERK) и/или p38MAPK-митоген-активируемой протеинкиназы. Хемотаксис, индуцируемый пептидами активного центра ГМ-КСФ, реализуется также через сигнальные интермедиаторные молекулы, в частности – серин/треонин рибосомальную p70 S6-киназу и ее активность.
Пептиды активного центра ГМ-КСФ играют важную роль в созревании и активации миелоидных и плазмоцитарных дендритных клеток (DC). Совместно с интерфероном альфа ГМ-КСФ и его пептиды вызывают генерацию дендритных клеток из моноцитов периферической крови. Известно, что макрофаги могут трансформироваться в дендритные клетки при сочетанном действии на них ГМ-КСФ и его пептидов активного центра и IL-4. При этом ГМ-КСФ и его пептиды участвуют на всех стадиях развития дендритных клеток, которые под действием этого цитокина и его пептидов приобретают выраженную способность к антигенпрезентации. Описано, что в специфическом сигналинге ГМ-КСФ у моноцитов и стимуляции образования и созревания дендритных клеток принимают участие тирозин киназы семейства генов Src b SRC-подобный белок-адаптер SLAP1. Другими авторами показано, что гемопоэтические факторы (ГМ-КСФ и IL-3) в фактор-зависимых клетках действуют через IRES-опосредованную трансляцию (с-Myc – через фосфатидилинозитол-3-киназу).
Фактически ГМ-КСФ и его пептиды можно рассматривать в качестве важного регулятора миелоидных дендритных клеток, активация которых ассоциирована с выраженной дифференцировкой Т-лимфоцитов типа Th1. Человеческие моноциты, их предшественники, макрофаги и дендритные клетки относятся к клеткам, которые в процессе созревания при воздействии ГМ-КСФ и его пептидов увеличивают экспрессию маркеров антигенного представления МНС (главного комплекса гистосовместимости) I и II классов, а также костимулирующих молекул CD80, СD36 и CD40, тем самым усиливая иммунную реакцию, в том числе против бактериальных антигенов. Кроме того, вследствие активации ГМ-КСФ и его пептидами пролиферации и дифференцировки дендритных клеток и усиления их цитотоксичности, данный цитокин участвует в реализации протективного противоопухолевого иммунитета.
ГМ-КСФ и его пептиды через транскрипционную систему STAT5/JAK2 стимулируют выработку интерферонового регуляторного фактора 5 (IRF5), активирующего макрофаги и участвующего совместно с NF-kB в регуляции (индукции/торможении) синтеза ряда цитокинов, в частности TNF-альфа, IFN-гамма, IL-10. Кроме того, в макрофагах ГМ-КСФ его пептиды вызывают экспрессию моноцит-хемоаттрактанта – протеина (MCP)1; матриксной металлопротеиназы (MMP-12) и аргиназы-1, которые, как известно, участвуют в регуляции артериогенеза.
Альвеолярные бронхиальные макрофаги и альвеолоциты/пневмоциты, несущие на своей поверхности рецепторы к ГМ-КСФ, также подвержены регуляторному воздействию данного цитокина и его пептидов активного центра, которые активируют структурные и функциональные процессы репарации паренхимы легких, например, при пневмонии и других повреждениях легочной ткани. При действии ГМ-КСФ и пептидов его активного центра начинается ускоренное увеличение числа альвеолярных клеток и трансдифференцировка пневмоцитов II типа (имеющих значительное количество рецепторов ГМ-КСФ) в пневмоциты I типа (респираторные), что обеспечивает быструю реставрацию аэрогематического барьера и восстановление газообменной функции легких.
Трудно переоценить значение ГМ-КСФ и пептидов его активного центра в развитии воспалительного процесса, поскольку данный ростовой фактор способствует активации и пролонгированному выживанию моноцитов, макрофагов и нейтрофинов, увеличивает пул противовоспалительных цитокинов, выделяемых этими клетками, и содействует фагоцитозу и освобождению/клиренсу поврежденных тканей от инфекционных агентов. Макрофаги более эффективно стимулируются вторичными стимулами, такими как липополисахарид, некоторыми интерлейкинами и интерфероном гамма, когда они проактивированы ГМ-КСФ и пептидами его активного центра. Напомним, что Форсодин стимулирует выработку собственного ГМ-КСФ и содержит синтетические пептиды его активного центра, которые даже более эффективны, чем сам ГМ-КСФ. В опытах in vitro показано, что внутрибрюшинное введение ГМ-КСФ и пептидов его активного центра вызывает сильную миграцию человеческих макрофагов, а человеческие и крысиные моноциты показывают более высокий ответ, когда они предварительно активируются этим цитокином, а затем повторно активируются липополисахаридом.
Кроме того, провоспалительная роль ГМ-КСФ в том числе при развитии антимикробного иммунного ответа, опосредуется через стимуляцию экспрессии трансактиваторов и ключевых молекул класса II главного комплекса гистосовместимости, увеличение маркеров зрелых клеток – CD86 и CD40, а его протективная роль при микробной агрессии в значительной степени связана с усилением бактерицидности полиморфноядерных нейтрофилов и макрофагов.
Безусловно, в иерархии цитокинов ГМ-КСФ следует рассматривать, прежде всего, как фактор роста и дифференцировки клеток гемопоэза, с чем связано его широкое клиническое использование.
ГМ-КСФ и пептиды его активного центра как факторы гемопоэза (кроветворения).
Данные соединения предназначены в первую очередь для борьбы с нейтропенией и сопутствующими ей осложнениями, в том числе, в виде развития инфекции, за счет стимуляции фагоцитарных клеток. Они подходят для поддержки пожилых людей с острым миелоидным лейкозом после проведения химиотерапии, чтобы сократить время восстановления нейтрофилов и уменьшить заболеваемость опасными для жизни инфекциями. Пептидные аналоги активного центра ГМ-КСФ применяются для восстановления клеток миелоидного ряда после аллогенной и сингенной пересадок костного мозга или пересадки стволовых клеток периферической крови. Кроме того, пептиды активного центра ГМ-КСФ и его индукторы рекомендуются для мобилизации стволовых клеток периферической крови при неудачных случаях пересадки костного мозга и задержке восстановления кроветворения.
Показано, что к пептидам активного центра ГМ-КСФ и к индуцированному ГМ-КСФ чувствительны моноциты, миелоцитарные и промиелоцитарные клеточные линии, в том числе, при некоторых вариантах миелопролиферативных расстройств.
Применение Форсодина изменяет кинетику миелоидных клеток – предшественников в костном мозге, ускоряя их вход в клеточный цикл и уменьшая его продолжительность. Эти эффекты обратимы – они отменяются вскоре после прекращения применения.
Применение индукторов и пептидов ГМ-КСФ при лейкопении и в комплексном противоопухолевом подходе. Применение Форсодина приводит к увеличению числа периферических нейтрофилов и циркулирующих моноцитов и считается в настоящее время второй линией поддержки пациентов с нейтропенией. Использование пептидов и стимуляторов иммунной регуляции сопровождается умеренным увеличением числа циркулирующих эозинофилов и базофилов, что сочетается с повышением фагоцитарной активности нейтрофилов. Применение Форсодина также рекомендуется для предупреждения нейтропении, вызванной цитостатическим воздействием.
В сочетании с эритропоэтином пептиды и индукторы ГМ-КСФ применяются при коррекции миелодиспластического синдрома, который характеризуется клональной или панцитопенией. Поскольку ГМ-КСФ стимулирует миелопоэз, то компоненты средства Форсодин могут дополнять комплексные схемы противоопухолевого цитостатического воздействия, в том числе лимфом, защищая человека от инфекции.
Наличие у ГМ-КСФ радиопротекторного эффекта определяет целесообразность использования средства Форсодин при комплексном подходе у онкобольных, которым проводится курс лучевого воздействия.
Присутствие рецептора ГМ-КСФ на опухолевых клетках делает их восприимчивыми к стимуляции ГМ-КСФ. Закрепление цитокина на рецепторах особенно значимо для трансдукции сигнала в клетках опухоли.
ГМ-КСФ борется с ишемией органов – сердца, мозга, почек, бедренной артерии и др.
Учитывая важную роль ГМ-КСФ в поддержании функциональной активности механизмов врожденного иммунитета кишечника, в том числе за счет рекрутирования кишечных дендритных клеток, отсутствие или снижение данного цитокина может иметь отношение к развитию иммунодефицита, связанного с кишечными болезнями, в том числе, с болезнью Крона.
Имеются клинические и экспериментальные данные о положительном эффекте ГМ-КСФ при его использовании в подходе к поддержке при иммунодефицитных состояниях и ассоциированных с ними осложнениях. Так, показано, что применение пептидов активного центра и индукторов ГМ-КСФ усиливает антибактериальную активность нейтрофилов против многих бактерий, включая золотистый стафилококк у детей. Применение пептидов и индукторов ГМ-КСФ при пересадке гемопоэтических стволовых клеток пациента снижает уровень заболеваемости бактериальными инфекциями и уменьшает связанное с ним время госпитализации больных. Применение пептидов и индукторов ГМ-КСФ защищает от пневмококковой инфекции и инфекции, вызванной хламидиями. Исследование в условиях in vitro продемонстрировало, что человеческие макрофаги, стимулированные ГМ-КСФ, увеличивают антимикробный ответ против микобактерий туберкулеза. Мыши КО (дефектные по ГМ-КСФ) высокочувствительны к микробактериальным инфекциям, которые вызывают интрабронхиальные и внутриальвеолярные повреждения без формирования гранулем, обычно выявляемые у контрольных мышей дикого типа.
ГМ-КСФ и его пептиды стимулируют противогрибковые потенции нейтрофилов и макрофагов МО и способны предотвращать эффект иммунодепрессантов, эффективно усиливая иммунный ответ против грибковой инфекции. Предварительная инкубация нейтрофилов с ГМ-КСФ увеличивала их противогрибковую активность. Форсодин может использоваться даже при борьбе с агрессивными грибковыми болезнями.
ГМ-КСФ играет важную роль в реализации репродуктивной функции женского организма с большим количеством точек приложения. Сегодня экспериментальными и клиническими исследованиями установлено, что ГМ-КСФ участвует в созревании фолликулов и высвобождении гистамина во время овуляции, синтезируется эпителиоцитами и децидуальными клетками эндометрия, особенно интенсивно в середине менструального цикла, и готовит матку к имплантации зародыша, вовлечен в естественный хэтчинг (истончение и разрыв блестящей оболочки поздней бластоцисты – эмбриона), усиливает толерантность материнского организма к плоду во время беременности на ранних ее сроках, способствует программированию правильного развития плацентарных структур и прогрессированию беременности. Дефицит ГМ-КСФ ассоциируется с неблагоприятным течением процесса гестации, развитием гестозов (преэклампсии) и патологии плаценты, невынашиванием беременности, в том числе привычным. Столь широкий диапазон функциональных эффектов ГМ-КСФ на формирование и развитие беременности используется в клинической практике для повышения фертильности женского организма. В частности, данный цитокин успешно применяется при подходе к поддержке женщин с однократными и множественными прерываниями беременности в анамнезе, а также при осуществлении экстракорпорального оплодотворения.
Представленный выше материал свидетельствует о включенности ГМ-КСФ в регуляцию многих физиологических и патологических процессов в макроорганизме, что позволяет уже сегодня использовать данный цитокин, его индукторы и синтетические пептиды его активного центра в клинической практике, в частности онкологии, инфектологии и репродуктологии. Вместе с тем, широкому внедрению ГМ-КСФ препятствуют, прежде всего, трудности и высокая стоимость его получения, а также опасность контаминации нативного сырья вирусами и бактериями, что заставляет вести поиск и разработку новых, более эффективных технологий производства данного цитокина. Одним из перспективных путей решения этой задачи, примененным при создании комплекса Форсодин, является синтез активного центра ГМ-КСФ.
Иммунобиологические свойства синтетических пептидов активного центра ГМ-КСФ.
ГМ-КСФ относится к так называемым «ранним» цитокинам, то есть участвующим в инициации начальных этапов многих, в том числе, патологических процессов, что позволяет эффективно его использовать в регуляции различных реакций макроорганизма. Однако цельная молекула ГМ-КСФ не обладает достаточной селективностью действия, вовлекая, помимо специфических рецепторов, связанных с пролиферацией клеток, другие рецепторы, чья активация способна существенно модифицировать ответ полипотентных клеток в сторону сужения или увеличения колониеобразования.
В 90-х годах ХХ века коллективом авторов была определена аминокислотная последовательность активного центра молекулы ГМ-КСФ, а затем синтезирована группа аналогичных ему пептидов, из которой был отобран один из них, позднее получивший сокращенное название ZP2, обладающий рядом свойств, характерных для цельной молекулы данного цитокина.
Следует отметить, что получение синтетического низкомолекулярного пептида, являющегося аналогом фрагмента молекулы ГМ-КСФ, — процесс значительно менее дорогостоящий, чем получение нативного цитокина из стимулированных фитогем-агглютином лейкоцитов костного мозга. В то же время чистота получаемого целевого продукта неизмеримо выше, даже по сравнению с производством рекомбинантных форм ГМ-КСФ, что определяется особенностями технологии контролируемого синтеза пептидов.
Как показали результаты специфических исследований с использованием двух моделей, данный пептид оказывает иммуностимулирующее действие на кластеро- и колониеобразование клеток крови, идентичное цельной молекуле ГМ-КСФ.
В дальнейшем этими же авторами было показано, что указанный синтетический пептид активного центра ГМ-КСФ – ZP2 обладает комплексом иммунобиологических эффектов, одновременно проявляя иммуностимулирующую, антибактериальную, противовирусную, противогрибковую, антипротозойную, онкопротекторную и репарационную активности.
В частности, синтетический пептид ZP2 способен стимулировать дифференцировку лимфоцитов, усиливать дифференцировку стволовых гемопоэтических клеток в гранулоциты, активировать хемотаксис и хемокинез гранулоцитов и моноцитов периферической крови. Кроме того, в опытах in vitro установлено, что контакт пептида ZP2 с нейтрофилами периферической крови человека вызывает у них повышенную продукцию широкого спектра цитокинов, включая G-CSF, GV-CSF, IL-12p70, IFN-гамма, IL-17A, IL-1 бета, IL-4, IL-7, TNF-альфа, IL-8, MIP-1бета.
В экспериментах in vitro установлено, что синтетический пептид ZP2 в широком диапазоне концентраций тормозит рост и размножение грамположительных и грамотрицательных бактерий, оказывает преимущественно ингибирующее действие на биопленкообразование музейных и клинических штаммов самых различных бактерий, а в условиях in vivo у больных с дисбактериозом влагалища восстанавливает нормальную микрофлору, подавляя развитие потенциально патогенной микрофлоры в данном биотопе.
В модельных экспериментах и клинических наблюдениях у синтетического пептида ZP2 выявлены выраженные репарационные свойства, о чем свидетельствовало вдвое ускоренное заживление ран, в том числе у женщин после электроэксцизии шейки матки после оперативного вмешательства при интраэпителиальной дисплазии.
Кроме того, его использование показало высокую эффективность в этиопатогенетическом подходе к заболеваниям, связанным с острой и хронической вирусной инфекцией, включая вирус Эпштейна-Барр и другие, а также в комплексной коррекции хронического генерализованного пародонтоза.
Помимо прочего, в опытах in vitro обнаружено, что данный пептид способен усиливать эффекты других биологически активных веществ, в том числе катионных белков (в частности: тромбодефенсины, лейкодефенсин – интерцид), лизоцима и вещества, выделенного из супернатантов стволовых клеток с фенотипом CD34+ и CD45+.
В настоящее время синтетический пептид активного центра ГМ-КСФ входит в состав Форсодина вместе с индуктором эндогенного ГМ-КСФ – среднемолекулярным окисленным декстраном и обладает поливалентным действием.
Таким образом, ГМ-КСФ, относясь к разряду факторов роста, является мультипотентным цитокином, обладающим выраженным плейотропным действием, в сферу которого включены как клетки иммунной системы, так и клетки других тканей и органов, что определяет его широкое применение в клинической практике.
Однако применение рекомбинантного ГМ-КСФ, помимо ожидаемого позитивного эффекта, в некоторых случаях сопряжено с развитием нежелательных осложнений, что может быть связано со спецификой реакции макроорганизма либо на функционально достаточно «агрессивный» ГМ-КСФ (активация системного воспаления и аутоиммунных процессов, нарушения реологических свойств и системы гомеостаза крови и др.), либо на тот «балласт», который присутствует в веществах в силу особенностей самой молекулы данного цитокина (ее модификация, аллергенность ее частей и др.) или технологии производства (недостаточная очистка, стабилизаторы и др.).
Большинства этих недостатков лишены синтетические пептиды активного центра ГМ-КСФ, в частности ZP2. Будучи полученным в условиях управляемого синтеза и имеющим молекулярную массу в 10 раз меньшую, чем нативный ГМ-КСФ, данный аналог его активного центра не только проявляет типичное для указанного цитокина действие по стимуляции роста и дифференцировки клеток миелоидного ряда, но и обладает рядом дополнительных вышеописанных иммунобиологических эффектов. Указанные особенности синтетического пептида ZP2 делают его перспективным для практического применения с целью поддержки антибактериального, антипротозойного, противовирусного, противогрибкового и противоопухолевого иммунитета.
Форма выпуска: капсулы весом 350 мг.
Способ применения: по 1 капсуле в день во время еды в течение 30 дней. При необходимости курс можно повторить.
Ограничения: аллергические реакции, индивидуальная непереносимость компонентов, беременность, кормление грудью.
Отзывы
Отзывов пока нет.