Описание
Предназначен для улучшения функционального состояния почек при хронической болезни почек и продления до диализного периода.
Болезни почек занимают сегодня особое место в ряду хронических неинфекционных заболеваний. Они широко распространены на ранней стадии протекают бессимптомно, из-за чего пациенты не обращаются к врачам за лечением, быстро прогрессируют и способствуют резкому снижению качества жизни, а в терминальной стадии к необходимости применения дорогостоящих методов заместительной терапии – диализа и пересадки почки. Большинство заболеваний почек поражают нефроны – структурно-функциональные единицы органа. Поврежденные нефроны, в свою очередь, перестают справляться с очищением организма и выведением из него отходов жизнедеятельности. Причиной возникновения почечной недостаточности называют генетическую предрасположенность, травмы, а также прием большого количества лекарственных препаратов.
По официальным данным, 10-12 процентов мирового населения имеют хронические заболевания почек. В России ситуация похожая: по статистике Минздрава, около 15 миллионов человек, или каждый девятый, страдают от почечной недостаточности.
Диагноз «хроническое» ставят, когда повреждение почек, снижающее функционал этого органа, длится 3 и более месяцев.
Комплекс №22 стимулирует регенерацию поврежденных почечных структур, как клубочков, так и, особенно, канальцев. При хронической болезни почек выраженность прогрессии заболевания также определяется не столько агрессивностью повреждающего фактора, но и активностью регенерации компонентов нефрона.
Пептидный пул комплекса №22 влияет на клеточную физиологию повреждения и восстановления почек.
Критическим фактором для восстановления тканей почек является белок GPNMB. Пептидный пул комплекса №22 активирует этот белок, а также ряд других факторов, участвующих в восстановлении тканей почек.
Две альтернативные стратегии борьбы с нефропатиями, острым и хроническим повреждением почек, заключаются в блокировке каскадов, которые собственно и приводят к патологии или активации механизмов восстановления тканей и всего органа на клеточном уровне. Первая стратегия имеет своей целью остановить процессы деструкции тканей органа (апоптотические, некротические и аутошизисные изменения) и предотвратить воспаление (являющееся следствием некротической и аутошизисной гибели клеток). Это возможно благодаря тому, что апоптоз и некроз принципиально запрограммированные варианты гибели клеток, а аутошизис часто связан с энергетической катастрофой, которая также может быть предотвращена каскадным воздействием. Вторая стратегия предполагает устранение последствий обширной и разнообразной гибели клеток и это касается не только восстановления клеточности, но и в проявлении иммунной реакции на деструкцию тканей.
Применение первой стратегии в клинической практике далеко не всегда может быть эффективным, так как пациент обращается к клиницистам тогда, когда патологические процессы уже запущены, а фенотипические изменения уже проявляются в полной мере. С другой стороны, вторая стратегия устраняет недостатки первой. Несмотря на то, что такая стратегия уже показала свою эффективность в реальных экспериментах на протяжении последних десяти лет, ее развитие затруднялось отсутствием молекулярно-клеточных данных, необходимых для разработки или выбора таргетных препаратов. С течением времени интерес к молекулярной медицине восстановления почек возрастал и, помимо этого, значительный прогресс был достигнут в понимании физиологии клетки от многоликости и сложности феномена клеточной гибели и до структуры и участников тонких молекулярных каскадов, управляющих различными функциями клеток.
Гибель клеток и повреждение почек. Термин «некроз» появился в 1665 году и в течение более трех столетий считался единственной формой гибели клеток, хотя отдельные исследователи и обращали внимание на ограниченность такого взгляда. В 1972 году был введен термин «апоптоз» при описании особенностей гибели клеток. С этого момента количество терминологических вариантов клеточной гибели возрастало и сегодня достигает более чем 20. Как показывают ряд работ, большая часть из них описывает развитие одних и тех же процессов в разное время или «в среднем» в совокупности большого количества клеток. Но, даже не отсутствие единой терминологии сдерживало развитие стратегий нормализации регенерации тканей. Основная проблема заключалась в слишком большом внимании, уделяемом вопросам каскадного контроля гибели клеток при некотором игнорировании процессов и каскадов, устраняющих ее последствия. С точки зрения терапии огромный массив проведенных исследований все же имеет смысл: сегодня стало понятно, что некротические изменения (вторичный некроз) – это нормальный фенотип позднего апоптоза, связанный с дисфункцией утилизации клеточного дебриса; что первичный некроз- это тоже запрограммированная клеточная гибель, но управляемая не апоптотическими каскадами: что неуправляемая деструкция клетки является отдельным видом ее гибели, названным аутошизисом; что даже тяжелые для клетки нарушения работы (например, после обработки ингибитором синтеза белка циклогексимидом) могут вообще не приводить к гибели клеток, если каскады апоптоза и некроза заблокировать. А, значит, по крайней мере, теоретически прогрессирование повреждения почек можно ограничить. И хотя такая тактика пока может сопровождаться очевидными побочными эффектами в случаях, когда происходит массированная гибель клеток, этот риск может быть оправдан предотвращением гораздо более тяжелых последствий, связанных с быстрым и массированным разрушением клеток.
Одна из важнейших причин чрезвычайно быстрой и неконтролируемой гибели клеток почек – это окислительный взрыв, вызываемый замыканием мощных прооксидантных контуров из-за особенностей физиологии почек, локальной инфильтрацией иммунных клеток – генераторов активных форм кислорода или аномального сигнального профиля организма (например, из-за нарушений в работе ангиотензиновой системы и систем противодействия замыканию контура NOX/XOR. Независимо от причин и конкретного пути развития окислительного стресса и окислительного взрыва, последствия оказываются едиными; клетка погибает в результате аутошизиса, вызванного окислительным разрушением клеточных мембран, либо в результате массивных окислительных повреждений ДНК происходит гиперактивация PARP-I-зависимого репаративного каскада, вызывающего истощение пула NAD+, последующее истощение пула АТФ, необратимое нарушение энергетического обмена и некроз. Происходящие при этом процессы можно условно разделить на несколько последовательных этапов.
Во-первых, в процессе работы PARP-I активирует NF-карра В, экспрессирующий NOX и, тем самым, усугубляющий окислительный стресс, так как при активации PARP-I-зависимой репарации значительно возрастает нагрузка на XOR, и в таком случае замыкается истинный контур NOX/XOR. Повышение активности NF-kappa В также приводит к гиперпродукции провоспалительных цитокинов, индукции экспрессии NO32, вызывающей митохондриальную дисфункцию.
Во-вторых, сопровождающее активацию PARP-I иNF-kappa В повышение продукции цитокинов, адгезинов и монооксидов азота приводит к инфильтрации ткани иммунными клетками, в том числе нейтрофилами, что пространственно расширяет область, находящуюся в состоянии окислительного стресса.
В-третьих, распространение окислительного стресса и даже само по себе прооксидантное смещение окислительного статуса клеток, окружающих первичный локус окислительного взрыва, приводит к активации в них аутофагии, обуславливающей деградацию белка CAV1. Последний является ингибитором NO32, что способствует центробежному распространению нарушения работы митохондрий от первичного очага, и эти энергетические последствия далее скажутся на восстановлении ткани, как будет описано ниже. Кроме того, сопровождающие деструкцию CAV1-процессы приводят к постепенному распространению активации NF-kappa B, повышая интенсивность иммунной инфильтрации пораженной зоны.
В-четвертых, при ишемии и гипоксически-реоксигенационном окислительном стрессе в почках обнаруживается повышенная активность киназы GCK3B. С одной стороны, эта киназа – проапоптотический и пронекротический фактор прямого действия (активатор проапоптотического белка ВАХ, дестабилизатор антиапоптотического белка MCL1), активация которого приводит к митохондриальной дисфункции (через ВАХ). Кроме того, GSK3B-супрессор антиоксидантных и защитных каскадов NFE21.2и AP-1 и активатор NF-kappa B. Такие GSK3B-зависимые события чрезвычайно опасны уже для целого органа, они же представляют и одну из наиболее удобных терапевтических мишеней: GSK3B и BAX являются интеграторами, зависящими, помимо активации GSK3B, как минимум, от активности Akt: при сохранении функционированияAktGSK3B блокируется. Отметим только, что такие отношения Akt и GSK3B транзиентны: при инициации стресса Akt сдерживает работу GSK3B, но затем блок снимается, возможно, благодаря контуру отрицательных обратных связей против Akt, но, возможно и благодаря стабильной отдельной системе отсрочки ответа GSK3B.
В-пятых, ишемия/реперфузия вызывает деградацию антиапоптического белка BCL2, ингибитора BAX, с образованием BAX-подобного фермента (эти белки гомологичны). В корковом слое почек это приводит к 20-кратному повышению соотношения BAX: BCL2, то есть четному апоптотическому сигналу. Таким образом, там, где в почках нарушения не приводят к некрозу, они могут приводить или приводят к повышению интенсивности апоптоза. Повышение частоты апоптоза ведет к нарушению микроциркуляции, усугублению ишемии, активации слущивания эпителиальных клеток в просвет канальцев. Этот фактор, как и массированная митохондриальная дисфункция клеток почек, вносит существенный вклад в дальнейшее события, связанные с восстановлением тканей.
Происходящие процессы, их следствия оказались предсказуемыми благодаря развитию интерактомики, и приведенная выше патологическая прогрессия подтверждается экспериментальными и клиническими данными, например, при поражении почек.
Поражение почек – распространенная патология, ассоциированная с высокой смертностью пациентов. Ряд авторов продемонстрировали, что ишемически-реперфузионное повреждение почек сопровождается некрозом тканей, а в оставшихся живых клетках в течение нескольких дней после реперфузии сохраняется нарушение митохондриальной функции. Показано, что блокировка некроза – перспективная стратегия для лечения ишемического повреждения почек. Установлено, что активация биогенеза митохондрий агонистом SIRT1 пептидным пулом комплекса №22 ускоряла восстановление тканей и функционирования органа, также показано, что индукция SIRT1 агонистом пептидным пулом комплекса №22 снижает частоту апоптоза после ишемически-реперфузионного повреждения почек.
Развивающиеся при поражениях почек нарушения могут приводить к изменению проницаемости сосудов, образованию микротромбов и развитию вторичных ишемических явлений, дальнейшему снижению энергетической емкости клеток и, соответственно, последующему вторичному (по возникновению) некрозу.
Практическая сложность и важность данной проблемы заключается в том, что прогрессирующий некроз и аутошизис ухудшают состояние органа и прогноз. Причина в том, что эти два варианта гибели клеток – это мощное провоспалительное явление, так как при них происходит выброс в интерстиций и кровоток «сигналов опасности – белков теплового шока, мочевой кислоты, АТФ, ДНК и ядерных белков, вместе активирующих иммунную систему, которая далее вызовет еще более тяжелые повреждения тканей. Подтверждения этому получены при изучении иммунных нефропатий: описаны гломерулонекроз при волчаночном нефрите 3-го и 4-го классов; некроз при IgA-нефропатии 3-го и 4-го классов; гломерулярный фибриноидный некроз при антигломерулярно-базально-мембранном нефрите; фибриноидный некроз при олигоиммунном гломерулонефрите; некроз при мембранной гломерулопатии. При этих состояниях первичным триггером некроза могут быть, в дополнение к окислительному взрыву, секреция цитокинов и активация комплемента. Механизм такого запуска некроза заключается в аутоиммунном повреждении тканей из-за отложения иммунных комплексов в почках или атаки клеток почек аутоантителами с последующей активацией системы комплемента.
Так как механизмов и путей, по которым развиваются апоптоз, некроз иаутошизис много, и их мощность очень велика, то способы нормализации состояния почек, основанные на блокировке гибели клеток, будут лишь частично эффективны, и тогда компенсаторным методом лечения должна стать терапия регенерации ткани, которую обеспечивает комплекс №22.
Комплекс №22 обеспечивает восстановление почек на уровне клетки.
Как было показано в исследованиях последних лет в восстановлении тканей почек принимают участие прилежащие к органу повреждения эпителиальные клетки, а также макрофаги. При этом последние участвуют не только как утилизаторы дебриса, но и как паракринные сигнализаторы, поддерживающие регенерацию тканей.
Авторы выявили, что критическим фактором для восстановления тканей почек является белок GPNMB, который активируют пептиды комплекса №22.
GPNMB – трансмембранный белок, изначально обнаруженный в пигментных клетках сетчатки, затем в дендритных клетках, а потом и в перитонеальных макрофагах. Авторы установили, что GPNMB регулирует деградацию фагосом с клеточным дебрисом посредством привлечения к ним макроаутофагической машинерии (эта работа стала первым свидетельством взаимодействия аутофагии, фагоцитоза и эндоцитоза). Причем эта активность GPNMB не ограничивается макрофагами, она характерна и для эпителиальных клеток участков повреждения, которое также повышают экспрессию фагоцитарных рецепторов и в итоге становится «полупрофессиональными» фагоцитами. Немаловажно то, что эпителиоциты способны значительно активировать свою экспрессию GPNMB. В связи с этим подчеркивается важность не только «привычных» утилизаторов дебриса – макрофагов, но и эпителиоцитов, продолжающих функционировать в зоне повреждения ткани. В том числе, именно эти клетки ответственны за очищение просвета канальцев.
Чрезвычайно важно, что для фагоцитирующих макрофагов необходима достаточная активность аутофагических каскадов, приводимых к фагосомам GPNMB, так как в противном случае макрофаги могут преждевременно гибнуть, следствием чего являются аномальный выброс цитокинов и нарушенная презентация антигенов, то есть иммуноопосредованные события.
Однако, хотя GPNMB и является лимитирующим фактором нормального восстановления тканей поврежденных почек, который в данном случае стал новой терапевтической мишенью комплекса №22, для обеспечения его функции необходима адекватная скоординированная работа клеточных компонентов, ответственных за формирование эндосом.
Эндосомы являются производными транс-Гольджи-сети, направление которой к различным сторонам поляризованной клеточной мембраны, от нее или внутри клетки определяется активностью адаптерных белковых комплексов, которые регулируются пептидами комплекса №22. Адаптерные белковые комплексы – компоненты клатриновых везикул. Каждый из шести адаптерных белковых комплексов человека включает в свой состав одну специфическую субъединицу: одну из пяти специфических субъединиц, привлекающих клатрин; одну из шести средних субъединиц, распознающих сортировочные сигналы; одну из четырех малых субъединиц, стабилизирующих тетрамерный комплекс. GPNMB содержит эндосомальный сортировочный сигнальный мотив, и характер его передвижений указывает на участие в его сортировке адаптерного белкового комплекса АР-1А, регулируемого пептидами. Один из центральных механизмов регуляции АР-1А обеспечивается через его фосфорилирование и дефосфорилирование. Фосфатаза РР2А, ингибиторный для GSK3B белок, дефосфорилирует АР-1А и тем самым позволяет ему начать сборку клатрина. Фосфорилированиепо некоторым аминокислотным остаткам не препятствует сборке клатрина, а повышает аффинность к сортировочным сигналам. Аномалии в работе АР-1А приводят к четкому фенотипическому эффекту: невозможности нормального формирования эндосом. С точки зрения молекулярной медицины это значит, что нарушение функции АР-1А приведут к невозможности сборки им GPNMB-содержащих эндосом и блокировке регенерации ткани. Пептидный пул комплекса №22 положительно влияет на сигнальные особенности работы АР-1А, а конкретно – на его зависимость от РР2А и сопряженность последней с GSR3B, которая, как было показано выше, сама представляет угрозу не только для восстановления тканей, но и для выживших клеток в принципе. Как было показано выше, активность GSK3B при повреждении почек повышается, из-за этого повышается частота апоптоза, а это снижает регенеративную емкость тканей. Развивающаяся митохондриальнаядисфункция, в том числе из-за работы GSK3B, оказывается одним из решающих факторов отсрочки регенерации, так как она сопряжена не только с низкой энергоэффективностью клеток, но и повышенной генерацией активных форм кислорода. Активные формы кислорода при этом очень мощные ингибиторы каталитической субъединицы РР2А. следовательно, прооксидантные смещения окислительного статуса, сохраняющиеся в почках уже после произошедших нарушений, не только несут угрозу для выживших клеток, но и замедляют регенерацию из-за замедления работы эндосомального аппарата. В связи с этим остановка контуров окислительного стресса и нормализация работы РР2А выглядит перспективными способами повышения регенеративной емкости почек.
Таким образом, система регенерации тканей, утилизации дебриса выглядит действительно перспективной терапевтической мишенью при остром и хроническом повреждении почек, сопровождающимся некрозом и аутошизисом. На сегодняшний день накоплено большое количество данных, позволивших разработать комплекс №22, как адекватную стратегию для нормализации и активации регенерации тканей почек, несмотря на очевидную сложность, взаимосвязанность и многофункцинальность каскадов, способствующих и противодействующих регенерации тканей. Изучение молекулярных каскадов уже сегодня позволяет выбрать потенциальные мишени на разных уровнях процесса регенерации, а также предвидеть и минимизировать риски воздействия на эти мишени как локально, так и для всего органа в целом.
Острое и хроническое поражение почек, одна из опасных и часто встречающихся нефропатий, развивается за счет гибели клеток путем апоптоза, некроза и аутошизиса. Исследования последних лет показывают, что блокировка клеточной гибели – перспективная стратегия борьбы с поражениями почек. Ее значительным ограничением является естественная практическая невозможность начала терапии до того, как манифестация заболевания заставит пациента обратиться к клиницисту – а в этот момент гибель клеток уже произошла. Решением этой проблемы может стать стратегия нормализации и ускорения регенерации тканей почек за счет воздействия на каскады, отвечающие за фагоцитоз, формирование эндосом, аутофагию. Технически эта задача сложна, но она становится решаемой, благодаря современным достижениям системной биологии.
Отзывы
Отзывов пока нет.